宫颈癌是全球女性发病和死亡的主要原因之一，发病率和死亡率在全球女性恶性肿瘤中均排第四位[1]。
所幸宫颈癌病因明确，可防可治。虽然几乎所有的宫颈癌都是由高危人乳头瘤病毒（hrHPV）感染引起的，但只有一小部分hrHPV感染会持续存在，并发展成高级别宫颈病变（如CIN3+）。这一小部分感染者如果不及时治疗，最终可能会发展成宫颈癌[2]。
此外，宫颈癌也是唯一可以通过定期筛查预防的妇科肿瘤。宫颈癌筛查可发现HPV感染（HPV检测）或宫颈细胞病变（细胞学检测），二者均提示宫颈病变风险，筛查阳性者需通过病理诊断进行确诊。
既往指南普遍建议21-65岁女性每3年进行一次细胞学检测。然而，近年来以HPV检测为宫颈癌初筛手段的筛查方案已得到广泛认可。与细胞学检测比较，HPV筛查方案检测灵敏度高，筛查间隔可以更长[3]。
近日，由英国伦敦国王学院Matejka Rebolj领衔的研究团队，在著名期刊《英国医学杂志》（BMJ）上发表了一项重磅研究成果。
他们基于英国HPV检测试点研究数据，发现各年龄段HPV阴性妇女3年或5年宫颈病变发生风险均低于细胞学检测阴性者，且该风险评估结果不受HPV检测方法影响[4]。
该研究指出24-49岁HPV阴性妇女的宫颈癌筛查间隔延长至5年，50岁以上HPV阴性者的筛查间隔甚至可延长至5年以上。
前期随机试验结果表明，相比细胞学检测，HPV检测对宫颈病变的检测具有更高的灵敏度，阴性预测值高[3]，也就是说HPV检测阴性人群中宫颈病变及宫颈癌的比例更低。根据这一特点，专家建议延长HPV阴性妇女的筛查间隔，并且一些筛查项目（如英格兰、苏格兰和威尔士的项目）已宣布计划延长某些年龄组HPV阴性妇女的筛查间隔[4]。
然而，由于前期随机试验样本量较少，并未对不同HPV检测方法和不同年龄段妇女的临床表现进行单独评估，且涉及的HPV检测方法较少（只包括HC2和GP5+/6+ -PCR两种方法），尚无法评估延长HPV阴性妇女宫颈癌筛查间隔的方案，是否适用于所有的HPV检测方法和所有年龄段妇女[3]。
因此，急需更大样本量涉及不同HPV检测方法的临床试验，来评估不同年龄段HPV筛查阴性妇女的宫颈病变风险，为临床应用提供依据。
这个研究数据来源于英国HPV筛查试点研究，由6个不同的实验室合作完成，包括两轮宫颈癌筛查。第一轮筛查于2013年5月到2016年12月期间开展，共对1341584名适龄女性进行筛查，其中对403883人进行的HPV检测，对937701人进行的细胞学检测。HPV检测方法包括对HPV mRNA的检测（APTIMA）和对HPV DNA的检测（cobas或RealTime）。
根据第一轮筛查结果对参与筛查的女性进行分流。
对筛查结果阳性且符合阴道镜转诊条件的女性，进行阴道镜检查和病理诊断。对筛查阴性者根据筛查者年龄分别于筛查后3年或5年进行第二轮筛查：24-49岁筛查阴性者在3年后进行第二轮筛查，50-59岁者在5年后进行第二轮筛查，60-64岁者不进行第二轮筛查。第二轮筛查阳性者也进行阴道镜检查和病理诊断。此外，还从英国国家癌症登记和分析服务中心获取1995年至2018年的宫颈癌及CIN3发病情况。
根据两轮筛查结果，比较HPV检测阴性者和细胞学检测阴性者患CIN3+或宫颈癌的风险；并分析第一轮筛查阴性者在后续随访中的年宫颈癌发病率。为了帮助制定政策性建议，这个研究假设细胞学检测阴性者的3年或5年CIN3+或宫颈癌风险代表了临床上可接受的风险，HPV阴性者的筛查间隔参考与其对应宫颈病变风险相似的细胞学阴性者筛查间隔。
简单来说是这样，目前建议24-49岁细胞学阴性妇女的筛查间隔是3年。假设24-49岁HPV阴性者5年间隔对应的CIN3+或宫颈癌风险，与该年龄段细胞学阴性者间隔3年筛查的CIN3+或宫颈癌风险一致，那么24-49岁HPV阴性者的筛查间隔可定为5年。
研究结果发现，相比细胞学检测，HPV检测具有更高的CIN3+或宫颈癌检测灵敏度，并且24-59岁HPV检测人群第一轮筛查检出CIN3+和宫颈癌的比例均更高。
相反，在对筛查阴性者进行的第二轮筛查中，24-59岁HPV检测阴性者患CIN3+和宫颈癌的风险均比细胞学阴性者更低。24-49岁HPV阴性妇女的CIN3+检出比例比细胞学阴性者低74%（1.21/1000 vs 4.51/1000, OR=0.26, 95% CI=0.23-0.30）。
并且，HPV阴性者在两轮筛查间期宫颈癌的风险也比细胞学阴性者更低。下图展示了第一轮筛查阴性妇女在筛查期间的累计宫颈癌发生率，从图中可以看到各年龄段HPV阴性妇女的5年累计宫颈癌发病率均比细胞学检测阴性者的3年累计宫颈癌发病率更低。根据同等风险同等管理的原则，可以将HPV阴性妇女的筛查间隔延长至5年。
此外，这个研究结果显示50岁以上HPV阴性妇女比24-49岁妇女患CIN3+的风险更低：50-59岁HPV阴性妇女的5年CIN3+检出率比24-49岁HPV阴性妇女的3年CIN3+检出率还低约50%（0.57/1000 vs 1.21/1000）。
以上结果支持延长HPV阴性者的筛查间隔。即50岁以下HPV阴性者的筛查间隔可延长至5年，而50岁以上者的筛查间隔可以延长至5年以上。
大约50%~90%的女性感染HPV病毒以后会在1-2年内转阴。那么对于自动转阴的初始HPV阳性妇女来说，是否也可以将其筛查间隔延长至5年或以上呢？
答案是否定的。
这个研究结果发现，相比初始HPV阴性妇女，在两轮筛查间期转阴的HPV初始阳性者，第二轮HPV筛查中检出CIN3+的比例更高（5.39/1000 vs 1.21/1000, OR=3.27, 95% CI=2.21-4.84）。对这部分人群应继续保持3年的筛查间隔。
这个研究还评估了不同HPV检测方法对应的HPV阴性者CIN3+或宫颈癌患病风险。结果显示基于HPV mRNA的检测（APTIMA）和HPV DNA的检测（cobas或RealTime）方法在第一轮检测和第二轮检测中对CIN3+和宫颈癌的检出率基本一致。说明延长HPV阴性者宫颈癌筛查间隔的方案适用于不同的HPV检测方法。
总的来说，这个研究是在英国国家筛查计划的真实环境下进行的，研究中采用的检测和诊断方法与常规筛查一致，有利于该研究结果的大范围推广。
此外，这个研究纳入的女性人数巨大，数倍于为HPV检测的广泛应用提供依据的随机试验[3]，提供了更多关于宫颈癌筛查阴性后期的筛查和诊断数据。并评估了不同HPV检测方法对筛查结果的影响，为延长各年龄段HPV阴性妇女宫颈癌筛查间隔提供了重要依据。
不过，这个研究也存在一些不足之处。例如，在特定的低风险亚组（如第一轮筛查阴性的老年女性）中观察到的癌症女性人数仍然很少；第二轮早期召回的数据很少，特别是对于50-59岁的女性。这些都可能会影响该研究的统计学结果。
此外，这个研究未涉及自取样HPV检测方法，尚无法评估延长HPV阴性妇女宫颈癌筛查间隔的方案，是否适用于这一越来越受欢迎的宫颈癌筛查取样方案。
由于自取样HPV检测对宫颈病变的检测敏感性和医生取样检测相当[5]，且可以避免医生取样的尴尬，以及不受取样时间和地点的限制，因此在不同年龄、种族和国籍的女性群体中接受度比较高[6-9]。如我国的“中国多中心筛查试验（CHIMUST）[10]”、“深圳宫颈癌筛查试验2（SHENCCAST-2）[11]”、“中国宫颈癌预防研究（CHIPCAPS）[12]”、“坪山项目[13]”、“新乡项目[14]”等都有自取样HPV检测。
因此，未来对自取样HPV检测筛查间隔的评估，将有利于在更大范围内优化宫颈癌筛查管理方案，获得更好的经济效益。
参考文献：
1.Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
2.Schiffman, M., et al., Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet, 2007. 370(9590): p. 890-907.
3.Ronco, G., et al., Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet, 2014. 383(9916): p. 524-32.
4.Rebolj, M., et al., Extension of cervical screening intervals with primary human papillomavirus testing: observational study of English screening pilot data. Bmj, 2022. 377: p. e068776.
5.Arbyn, M., et al., Detecting cervical precancer and reaching underscreened women by using HPV testing on self samples: updated meta-analyses. Bmj, 2018. 363: p. k4823.
6.Racey, C.S., et al., Randomized Intervention of Self-Collected Sampling for Human Papillomavirus Testing in Under-Screened Rural Women: Uptake of Screening and Acceptability. J Womens Health (Larchmt), 2016. 25(5): p. 489-97.
7.Mullins, R., K. Scalzo, and F. Sultana, Self-sampling for cervical screening: could it overcome some of the barriers to the Pap test? J Med Screen, 2014. 21(4): p. 201-6.
8.Tiro, J.A., et al., Understanding Patients' Perspectives and Information Needs Following a Positive Home Human Papillomavirus Self-Sampling Kit Result. J Womens Health (Larchmt), 2019. 28(3): p. 384-392.
9.Sultana, F., et al., Women's experience with home-based self-sampling for human papillomavirus testing. BMC Cancer, 2015. 15: p. 849.
10.Song, F., et al., The effectiveness of HPV16 and HPV18 genotyping and cytology with different thresholds for the triage of human papillomavirus-based screening on self-collected samples. PLoS One, 2020. 15(6): p. e0234518.
11.Wu, R., et al., Secondary screening after primary self-sampling for human papillomavirus from SHENCCAST II. J Low Genit Tract Dis, 2012. 16(4): p. 416-20.
12.Belinson, J.L., et al., The development and evaluation of a community based model for cervical cancer screening based on self-sampling. Gynecol Oncol, 2014. 132(3): p. 636-42.
13.Du, H., et al., The prevalence of HR-HPV infection based on self-sampling among women in China exhibited some unique epidemiologic features. J Clin Epidemiol, 2021. 139: p. 319-329.
14.Song, F., et al., Evaluation of p16(INK4a) immunocytology and human papillomavirus (HPV) genotyping triage after primary HPV cervical cancer screening on self-samples in China. Gynecol Oncol, 2021. 162(2): p. 322-330.