中国科学院文献情报系统—海洋科技情报网 Chinese Academy of Sciences | marine science and technology information network system

微信公众号

您当前的位置: 首页 > 资源详情

脂肽类天然产物Totopotensamides的生物合成研究取得新进展

编译者:liguiju发布时间:May 15, 2020点击量:641 来源栏目:科研动态

中国科学院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态重点实验室(LMB)的研究团队在脂肽糖苷类抗生素Totopotensamides(TPMs)研究中取得新进展,研究成果近期发表于《ACS Chemical Biology》。 谭彬博士研究生和张庆波副研究员为该文章共同第一作者,张长生为通讯作者。谭彬还获得由ACS Chemical Biology专门配送的作者介绍(https://doi.org/10.1021/acschembio.0c00202)。

脂肽类天然产物是由非核糖体肽(NRPS)和聚酮(PKS)杂合途径合成的一类抗生素,结构中既含有亲水性氨基酸单元,又含有疏水性脂肪链,表现出抗菌、抗肿瘤和抗病毒等多种生物活性。早在二十世纪五十年代末,以粘菌素(colistin)和多粘菌素B(polymyxin B)为代表的脂肽类抗生素就获得了临床应用;达托霉素(daptomycin)自2003年上市以来,一直被认为是治疗由革兰氏阳性细菌引起的复杂皮肤感染和心内膜炎的最后一道屏障;另外,还有10多种脂肽类抗生素已上市或进入临床研究阶段。因此,脂肽类化合物具有良好的成药性、发展潜力和应用前景。

TPM A是从源自南海深海沉积物样品的链霉菌Streptomyces pactum SCSIO 02999中分离获得的一个脂肽糖苷类化合物,其结构中包括6个氨基酸(其中两个为非天然氨基酸)和一个含糖基化修饰的独特17碳脂肪链。前期研究中,研究团队通过转录调控策略在深海链霉菌SCSIO 02999中原位激活了TPM A的生物合成基因簇,通过转录调控策略,敲除两个负调控基因(totR3/totR5)和超表达一个正调控基因(totR1),在所获得的工程菌中实现了主产物TPM A的产量提高和一个磺酸化的新产物TPM C的分离鉴定(图1);在糖基转移酶编码基因totG的基因敲除突变株中获得了苷元TPM B,证明了TotG负责在脂肪链上添加糖基(Organic Letters, 2017, 19, 5697-5700)

后续研究发现,原位激活的TPM A高产工程菌在传代发酵过程中不稳定,极易退化,不利于进行TPM A生物合成研究。研究人员采用细菌人工染色体(BAC)载体克隆表达策略,将TPM A基因簇在模式菌株S. lividans TK64中进行了异源表达,并通过调控基因工程和发酵条件优化使得TPM A的产量提高了约6倍,而且实现了稳定传代。TPM A中含有一个非天然氨基酸4-chloro-6-methyl-5,7-dihydroxyphenylglycine(ClMeDPG),推测其来源于前体3,5-dihydroxyphenylglycine(DPG)。DPG是一类非常重要的非天然氨基酸,是多种具有重要活性的糖肽类抗生素(如balhimycin、chloroeremomycin、vancomycin、ristocetin和teicoplanin等)的结构单元。研究人员通过DPG生物合成基因totC1-totC4的异源表达和氨基转移酶TotC4的体外生化实验阐明了DPG的合成途径,并确定了其绝对构型为S型;此外还通过基因敲除实验证明ClMeDPG生物合成中两个后修饰酶基因totH(卤化酶基因)和totM(甲基转移酶基因)的功能,并通过中间体的水解进一步确定了TPMs中DPG结构单元的绝对构型为S型,从而采用多重手段从多个角度纠正了文献报道中的R构型。但卤化酶TotH和甲基转移酶TotM对所测试的小分子底物没有催化活性。进一步进化树分析表明,TOTH和TOTM可能是在NRPS组装线上对底物行使在线修饰功能。

该研究为脂肽类天然产物TPM A的应用和开发奠定了基础,为复杂天然产物绝对构型的确定提供了新的方法和依据。

本研究得到国家自然科学基金(21472203)和广东省海洋经济发展专项基金(粤自然资合[2020]032号)的资助,前者支持TPM A的生物合成研究,后者注重TPM A相关的新药候选化合物的规模化制备和成药性评价研究。  

相关论文信息:https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acschembio.9b00997

提供服务:导出本资源
  1. 1 孙天旭 贾庆国:美国处理海洋权益与领土争议的实践与成因
  2. 2 庞中英:在全球层次治理海洋问题-关于全球海洋治理的理论与实践
  3. 3 国内首家海洋文化艺术研究机构在深圳成立
  4. 4 国家海洋科学数据共享服务平台分中心揭牌
  5. 5 中国海洋领域重要机构
  6. 6 国际海洋组织
  7. 7 中国发布首个海洋天然产物三维结构数据库
  8. 8 中国海岛逾1.1万个已建成涉岛保护区194个
  9. 9 9600个!我国首次摸清全国陆域入海污染源
  10. 10 2017年青岛海洋环境公报发布
  1. 1 联合国粮农组织讨论水生生态系统恢复
  2. 2 全国首个国家海洋大数据服务平台发布
  3. 3 自然资源部第三海洋研究所利用微塑料全检新技术揭示大洋海山生境中微塑料的深海环境行为
  4. 4 自然资源部第三海洋研究所在阿拉伯海低氧区研究工作中取得新进展
  5. 5 海洋生态环境预警监测研究室针对福岛来源放射性污染物在副热带西北太平洋中的长期输运和向南海的入侵方面取得新进展
  6. 6 中国科学院海洋研究所研究揭示大西洋热含量快速增加的新机制
  7. 7 中国科学院海洋研究所研究揭示南大洋上层热含量年代际变率物理机制
  8. 8 中国科学院海洋研究所研究揭示渤海湾盆地新生代构造演化机制
  9. 9 中国科学院烟台海岸带研究所揭示轮胎磨损微粒老化增加其颗粒及渗滤液对微藻的毒性
  10. 10 中国科学院南海海洋研究所揭示南海夏季风爆发后涡动能增长停滞现象

版权所有@2017中国科学院文献情报中心

制作维护:中国科学院文献情报中心信息系统部地址:北京中关村北四环西路33号邮政编号:100190