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编译者:liguiju发布时间:Aug 8, 2019点击量:764 来源栏目:科研动态

补体是宿主非特异性免疫的重要组成部分,在清除入侵病原菌中起到关键作用。然而,许多病原菌可抵抗补体的杀菌作用,称为血清抗性,为一种极其重要的病原性。血清抗性菌往往具有耐药性,故可同时逃避宿主血清补体和抗生素的双重杀菌作用,引起难以控制的感染。虽然血清抗性发现已有100余年的历史,但如何有效控制血清抗性病原菌尚不知道。

海洋试点国家实验室海洋生物学与生物技术功能实验室彭博教授课题组与中山大学彭宣宪和李惠课题组合作,开展血清抗性细菌代谢组学及其重编的研究,相关研究结果新近发表于Nature Communications。

基于前期在逆转细菌耐药性的研究中所创建的重编代谢组学理论和应用(Cell Metabolism,2015,21,249–261;Proc Natl Acad Sci USA,2018,115,E1578-E1587),课题组发现血清抗性菌最重要的代谢特征为甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢通路显著下调,采用外源甘氨酸、丝氨酸或苏氨酸重编细菌代谢组,可以大大提高对血清补体的敏感性,同时也可以提高对抗生素的敏感性。其主要机制为外源甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸促进三羧酸循环中α-酮戊二酸的积累,以抑制ATP合酶;同时高浓度甘氨酸抑制嘌呤通路合成ATP;使ATP合成的两条主要途径同时受到抑制,导致ATP生成下降;进而下调cAMP/CRP复合物,上调细菌外膜补体结合蛋白HtrE,NfrA和YhcD表达。高浓度的甘氨酸还可以增加质子动力势,促进血清补体与补体结合蛋白的结合,逆转血清抗性,实现血清补体高效杀菌(图1)。甘氨酸促进补体杀菌在人血清、小鼠血清、猪血清、鱼血浆和对虾血浆均获得相似结果,在BALB/c小鼠和Rag1-/-(无T-和B-细胞免疫)细胞缺陷小鼠体内也得到证实。该研究以模式大肠杆菌BW25113 K12为对象进行相关机制研究,对水产养殖重要病原菌弧菌、畜禽病原菌性大肠杆菌和人类病原菌大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和超级耐药菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)均具有相似效果。这些发现为控制人类和动物养殖病原菌感染提供了新的思路。

该研究不仅对解决百年难题取得突破性进展,而且在机制上有2个新发现:1)发现一条新的能量代谢调节通路:甘氨酸依次转化为α-酮戊二酸后,与ATP合酶结合,抑制该酶活性,证明代谢物反馈调节是稳定ATP和膜电位的重要机制。2)发现代谢物可以优于基因调控来主导物质代谢流向:甘氨酸通过GlyA和Kbl转化进入三羧酸循环和通过PurR转化进入嘌呤代谢;尽管此前研究表明purR负调控glyA,但高浓度的甘氨酸可以促进GlyA和Kbl的表达,使甘氨酸代谢流进入中心碳代谢而不进入嘌呤代谢。此外,PurR调节kbl以及glyA调节crp/CRP以及HtrE,NfrA,和YhcD是补体结合蛋白均未曾报道。

这一研究主要在蓝色粮仓科技创新重点专项(2018YFD0900501/4),基金委(U1701235,31822058,31770045,41276145)和“蓝色生命”重大成果培育支持计划的资助下完成。上述研究结果新近发表于Nat Commun2019;10:3325 https://doi.org/10.1038/s41467-019-11129-5。

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