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1 广州健康院揭示热致食管鳞状细胞癌的重要机制 2022-08-08

 近日,英国癌症杂志(British Journal of Cancer)与英国癌症研究中心(Cancer Research UK)联合发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院李志远团队的最新研究成果《热应激参与TRPV2通过HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR通路促进食管鳞状细胞癌的肿瘤发生》(Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma)。该研究首次发现,瞬时受体电位离子通道香草素亚型2(transient receptor potential vanilloid 2,TRPV2)反复受热或激动剂作用可激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信号通路,在体外实验中可显著促进食管鳞癌细胞的恶性行为,在体内则可显著促进食管鳞癌的成瘤和扩散。这一工作不仅揭示了热敏型TRPV2通道在食管鳞癌发生发展过程中扮演的重要角色,也为食管鳞癌的防治提出新的方向。   食管癌是全球、也是我国高发的恶性肿瘤之一,据2020年国际癌症数据,全球超过一半的新发食管癌集中在我国,其在我国的发病率和死亡率列于全部恶性肿瘤的第5位和第4位,严重威胁我国居民的生命健康。食管癌主要包括腺癌和鳞癌(ESCC),我国食管癌90%以上为鳞癌。食管癌确诊时多数已进展至中晚期,患者总体5年生存率不足20%。   已知食管癌的发病及进展与多基因异常有关,而外界环境因素,特别是高温饮食被认为是引起食管鳞癌的主要风险因素之一,高温饮食往往使得食管黏膜经受频繁、反复的热刺激,导致食管黏膜上皮细胞功能变异风险增加。实际上,高热刺激已被国际癌症研究署列为食管癌的二类病因之一,然而,目前对其内在分子机制仍知之甚少。   为此,李志远研究团队基于多年对瞬时受体电位离子通道(TRP)的研究基础,首先检测了热敏型TRPV在人食管鳞状上皮细胞的表达和功能,发现与非瘤组织相比,ESCC细胞和临床ESCC样本中的TRPV2表达均明显上调,钙成像实验证实其功能活动相应增强。   进一步研究发现,以激活TRPV2通道的热(54°C)对ESCC细胞进行短暂而频繁的刺激后,在体外实验中可明显增强ESCC细胞的增殖、侵袭和促血管生成等恶性细胞行为,而体内实验则可显著促进裸鼠皮下成瘤和尾静脉注射的肿瘤转移。使用TRPV2特异激活剂O1821作用于ESCC细胞后,也取得类似结果。反之,TRPV2拮抗剂Tranilast的应用或经CRISPR-Cas9方法敲除ESCC细胞的TRPV2基因后,上述的ESCC致瘤作用均显著减弱。另外,将TRPV2过表达于非瘤食管鳞状细胞NE2后,以热(54°C)和O1821对NE2细胞进行短暂而频繁的作用后可显著促进NE2的增殖,使其呈现侵袭性并在裸鼠皮下成瘤,说明过表达过激活的TRPV2可使非肿瘤细胞转向肿瘤化。   在机制上,TRPV2在ESCC细胞经热应激激活后可上调细胞的热休克因子1(HSF1)并促进热休克蛋白70和27(HSP70/27)的转录表达,从而促进ESCC的成瘤性;同时PI3K在此过程中显著激活,进而激活其下游信号蛋白PDK1,随后PDK1上调靶蛋白AKT1和mTORC1的功能,反之,PI3K的负调控蛋白PTEN受到下调抑制,说明PI3K信号被PTEN放大,从而显著促进ESCC的成瘤性和侵袭力。激活的TRPV2还上调Akt蛋白的S473和T308位点的磷酸化水平,而p-mTOR(S2448)和效应蛋白磷酸化水平p-p70S6K(T389)和p-4EBP1(S65)均相应提升,而Tranilast的应用或TRPV2基因敲除则抑制上述作用。   该研究还发现pan-PI3K/mTOR激酶抑制剂VS5584和Oroxin B可显著抑制TRPV2过激活的ESCC细胞增殖,两者与Tranilast合用可进一步削弱ESCC细胞的增殖能力,提示Tranilast联合pan-PI3K/mTOR抑制剂可能可用于ESCC的治疗。多因素生存分析提示TPRV2高表达是ESCC患者预后不良的独立因素,表明TRPV2有望成为ESCC不良预后的生物标志物和新的治疗靶点。   值得注意的是,该研究发现的TRPV2通道的激活温度54°C,低于许多人群中的膳食温度,也远低于国际癌症研究署建议的高温饮食风险温度(65°C),因此,该研究为食管鳞癌的防治提出了新的方向。  广州健康院的黄荣奇博士为该文的第一作者,李志远研究员为通讯作者。该研究工作不仅得到院外多家单位包括香港大学李嘉诚医学院、中南大学湘雅二院及湖南省肿瘤医院的支持,也得到院内包括李鹏、赖良学等多个研究组的协助。该研究获得了国家自然科学基金、广东省以及生物岛实验室前沿研究项目的资助。 查看详细>>

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2 广州健康院在利用患者来源的iPSCs建立多发性内分泌瘤疾病模型取得进展 2022-08-08

中国科学院广州生物医药与健康研究院李尹雄研究员课题组等通过收集多发性内分泌瘤I型(MEN1)病人尿液细胞重编程为诱导性多能干细胞(iPSCs),结合体外胰岛β样细胞分化和免疫缺陷小鼠移植实验,成功地再现了MEN1高胰岛素分泌这一的关键表型及其背后的机制,建立了MEN1的疾病模型,并发现GLP-1R通路是治疗由胰岛素瘤导致的高胰岛素血症的潜在靶点。相关工作近日在Cells科学期刊上以Modeling MEN1 with Patient-Origin iPSCs Reveals GLP-1R Mediated Hypersecretion of Insulin为题发表。   MEN1是一种的罕见遗传病,MEN1基因突变导致多种内分泌器官和腺体(包括甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和胰腺等)的肿瘤发生,其中胰腺内分泌肿瘤(PNETs)的发病率最高,其高胰岛素血症导致的低血糖昏迷是致命的。由于MEN1突变位点众多,其编码蛋白的功能复杂,相同基因型的MEN1小鼠模型,出现不同的表型,其基因型和表型的关系存在不确定性;而且,人类的胰腺和啮齿类的胰腺存在结构和生理上的较大差异;因此,基于患者iPSCs的基因型和表观遗传记忆构建MEN1疾病模型,有望克服单纯的小鼠基因操作存在的基因型-表型不统一的缺陷。   课题组通过收集一个MEN1家庭中母子两位患者的尿液,建立了重编程细胞株(iPSCs),在MEN1-iPSC分化的胰岛β样细胞阶段,重现高胰岛素分泌的临床表型。该表型的基础是MEN1细胞从胰祖细胞阶段开始,表现出强大的增殖能力,产生大量的胰岛β样细胞,导致高胰岛素分泌。探究其病理机制,发现受MEN1负调控的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌上调,通过结合GLP-1R,激活PI3K/AKT信号传导,改变了调控β细胞增殖两个关键转录因子FOXO1和CREB的磷酸化,导致FOXO1和CREB的失衡,引起MEN1来源胰岛素阳性细胞的高增殖和高胰岛素分泌。GLP-1R或PI3K的抑制剂可以逆转这种表型,阐明GLP-1R是导致MEN1胰腺内分泌瘤的高胰岛素血症的病理关键和潜在的治疗靶点。   进一步免疫缺陷小鼠移植实验发现,不同干细胞阶段的MEN1细胞不能成瘤,只有移植MEN1胰岛β样细胞才可以形成肿瘤,并表达与患者原位肿瘤一致的PNETs标志物。提示iPSCs不仅保留了患者的基因型,同时还维持了其时空的表观记忆能力。基于患者iPSCs构建的MEN1疾病模型,克服了基因型和表型不确定的缺陷,为深入探究分子病理和药物研发提供了理想的MEN1疾病模型。   广州健康院博士研究生程子淇为该研究论文的第一作者,李尹雄研究员为通讯作者。本项研究的合作单位为广州复大医院。该研究获得了国家重点研发计划基金、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等的支持。 查看详细>>

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3 Theranostics |上海药物所发现MLKL为肝纤维化潜在治疗靶点 2022-08-08

  肝纤维化是一种世界范围内高发病率与高死亡率疾病,是肝损伤发展成严重肝病的重要阶段,影响着全球数百万人的生命健康。然而,肝纤维化尚无有效治疗药物上市。近日,中国科学院上海药物研究所谢欣研究员团队在Theranostics上发表题为“Loss of MLKL ameliorates liver fibrosis by inhibiting hepatocyte necroptosis and hepatic stellate cell activation”的论文,报道了混合激酶样蛋白(Mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)在肝纤维化发生中的作用及其机制,并建立了利用基因疗法靶向MLKL以治疗肝纤维化的新方法(1),为抗肝纤维化药物的研发提供了重要的理论参考。本研究受到领域关注,期刊发表题为“Multiple functions of MLKL in liver fibrosis,from necroptosis to hepatic stellate cell activation”的评论文章(2),专门介绍团队发现,并对进一步研究及应用提出展望。   肝纤维化发病机制复杂,但肝实质细胞的异常损伤及损伤后死亡一直是公认的起始诱因。肝实质细胞的异常损伤和死亡会激活肝脏内的炎症反应,并进一步诱导肝星状细胞的增殖、活化和细胞外基质累积,最终进展为肝纤维化。肝实质细胞存在着多种形式的死亡方式,其中程序性坏死(Necroptosis)是一种受到精密调控的“新型”细胞死亡方式,而MLKL是Necroptosis通路的终末效应器。虽然MLKL已被报道在多种类型的疾病中扮演重要角色,但其在肝纤维化中的作用尚未阐明。   在此项研究中,研究人员首先分析了肝纤维化临床病人的肝活检样本以及肝纤维化小鼠的组织样品,检测到MLKL在肝纤维化状态下高表达,并且MLKL的表达水平与肝纤维化程度呈强相关性。为详细探究MLKL在肝纤维化发生中的作用,研究人员构建了MLKL敲除(Mlkl-/-)的小鼠,并在四氯化碳和胆管结扎手术诱导的纤维化模型上,发现Mlkl-/-小鼠肝脏损伤、肝脏炎症以及肝纤维化程度明显减轻。肝纤维化的发生是一种多细胞参与的过程,涉及肝实质细胞和非实质肝细胞(包括巨噬细胞、肝星状细胞等)的共同作用。为详细阐明MLKL作用的细胞类型及机制,研究人员分别分离了这些关键细胞进行分析。团队发现敲除MLKL可以显著缓解肝实质细胞的损伤和程序性坏死,并显著抑制肝星状细胞的活化,但不影响巨噬细胞的分化和功能。最后,针对此发现,研究人员设计了靶向肝实质细胞MLKL的基因疗法(AAV8-TBG-shMlkl),并证实AAV8-TBG-shMlkl可以有效治疗四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化。   综上所述,该项研究发现,MLKL与肝纤维化的发生密切相关,敲除MLKL可以显著减轻四氯化碳及胆管结扎诱导的小鼠肝纤维化的发生,并揭示了MLKL作用的细胞类型及机制。最终,建立了靶向肝实质细胞MLKL以治疗肝纤维化的新方法。该研究结果为抗纤维化药物研发提供了新靶点和方法。 上海药物所谢欣研究员为文章的通讯作者,课题组郭任副研究员和贾晓慧博士为文章的并列第一作者。研究得到复旦大学附属中山医院丁振斌医生及上海药物所高召兵研究员的帮助。本课题是在中科院器官重建与制造先导专项,国家自然科学基金,科技部重大研究计划及中国博士后基金的支持下完成。     参考文献:   1.Ren Guo,Xiaohui Jia,Zhenbin Ding,Gang Wang,Mengmeng Jiang,Bing Li,Shanshan Chen,Bingqing Xia,Qing Zhang,Jian Liu,Ruting Zheng,Zhaobing Gao,Xin Xie.Loss of MLKL ameliorates liver fibrosis by inhibiting hepatocyte necroptosis and hepatic stellate cell activation.Theranostics 2022;12(11),5220-5236.   2.Valeria Pistorio,Chantal Housset,Jérémie Gautheron.Multiple functions of MLKL in liver fibrosis,from necroptosis to hepatic stellate cell activation.Theranostics 2022;12(13):5820-5823 原文链接:https://www.thno.org/v12p5220.htm 评论文章链接:https://www.thno.org/v12p5820 查看详细>>

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4 武汉植物园在兰科广义虾脊兰属(Calanthe s.l.)植物完整质体基因组、比较基因组学和系统发育分析研究上取得进展 2022-08-08

  虾脊兰属(Calanthe)是兰科(Orchidaceae)树兰亚科(Epidendroideae)中最大的泛热带属,分布于亚洲、非洲、澳大利亚、马达加斯加、中南美洲和加勒比海地区。虾脊兰属(Calanthe R.Br.)、黄兰属(Cephalantheropsis Guillaumin)和鹤顶兰属(Phaius Lour)三者近缘,组成树兰亚科下一单系类群,但其内部的分类问题混乱,尤其是在虾脊兰属和鹤顶兰属之间的关系上一直存在争议。   为确定虾脊兰属与鹤顶兰属的系统关系,武汉植物园东非植物区系和分类学科组的研究人员对6个虾脊兰属和2个鹤顶兰属(图1)植物的质体基因组进行测序分析,并重建了虾脊兰组植物的系统发育关系。   研究结果显示:(1)8个广义虾脊兰属质体为典型的四分体结构(LSC、SSC和一对IRs),大小在150,105bp-158,714bp之间。质体基因组总GC含量在36.6~36.9%之间,编码131~134个不同基因(图2)。(2)比较基因组分析表明8个质体基因组的大小、结构、基因顺序和内容都高度保守。其中C.delavayi(P.delavayi)丢失了ndhC、ndhF和ndhK基因,导致其IR区域收缩。此外,筛选出以下8个高变区域和基因:trnS-GCU-trnG-GCC,rpoB-trnC-GCA,trnE-UCC-trnT-GGU,rpl32-trnL-UAG,ccsA-ndhD,psbL,clpP和rpl32,可用于DNA条形码的开发。(3)基于这8个质体基因组数据以及于NCBI获取的14个虾脊兰族73个蛋白质编码基因数据的系统发育分析结果(图3)显示:虾脊兰属与鹤顶兰属构成一并系,支持将Phaius delavayi移至虾脊兰属中,更名为Calanthe delavayi。该研究进一步对兰科植物叶绿体基因组进行解析对阐明完整质体的多样性、物种鉴定、系统发育以及兰科植物物种间的进化关系具有重要意义。   研究成果以“Plastome structure of 8Calanthe s.l.species(Orchidaceae):Comparative Genomics,Phylogenetic Analysis”为题近期在国际植物学期刊BMC Plant Biology上发表。本研究得到了中国科学院国际合作项目(151853KYSB20190027)、国家自然科学基金项目(31970211)、国家林业和草原局兰科调查专项(2019073008)、中科院中非联合研究中心项目(SAJC202101)的支持。肯尼亚籍留学生Consolata Nanjala为本论文的第一作者,胡光万研究员为通讯作者,研究组中的其他学生也参与了这项研究。 查看详细>>

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